หลังจบการศึกษาจากสถาบันดนตรีและศิลปะการละครแห่งลอนดอน เขามีผลงานการแสดงเป็นครั้งแรกในปี ค.ศ. 2010 ในละครโทรทัศน์เรื่อง หลั่งเลือดค้ำบัลลังก์โลกหล้า โดยรับบทเป็น "อัศวินริชาร์ดแห่งคิงส์บริดจ์" และ พิทักษ์อนาคต พิภพดึกดำบรรพ์ จากนั้นในปี ค.ศ. 2011 เขาได้รับการติดต่อให้ร่วมแสดงในภาพยนตร์ของยูนิเวอร์แซลพิกเจอส์เรื่อง บุตรคนที่ 7 จอมมหาเวทย์ ซึ่งสร้างมาจากนวนิยายเรื่อง "เดชหมอผี" แต่กลับไม่สามารถตกลงเงื่อนไขกันได้ บทดังกล่าวจึงตกเป็นของ เบ็น บานส์[8] หลังจากนั้นเขายังคงมีผลงานทางโทรทัศน์โดยแสดงเป็น "ดังคัน เอดเวิดส์" อดีตกองกลางทีมชาติอังกฤษ ใน ยูไนเต็ด สู้สุดฝันวันแห่งชัยชนะ (ค.ศ. 2011) ทางช่องบีบีซี

แซม คลาฟลิน ได้รับโอกาสในการแสดงภาพยนตร์เป็นครั้งแรกใน ผจญภัยล่าสายน้ำอมฤตสุดขอบโลก (ค.ศ. 2011) ซึ่งเป็นภาพยนตร์ชุดภาคที่ 4 ของ ไพเรทส์ออฟเดอะแคริบเบียน โดยรับบทเป็นมิชชันนารี "ฟิลิป สวิฟต์" จากบทดังกล่าวทำให้เขาได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลเอมไพร์อวอร์ด สาขานักแสดงหน้าใหม่ยอดเยี่ยม และเริ่มมีชื่อเสียงในแวดวงภาพยนตร์อเมริกัน ต่อมาเขามีผลงานในภาพยนตร์ที่สร้างจากเทพนิยายเรื่อง สโนว์ไวท์และพรานป่า ในศึกมหัศจรรย์ (ค.ศ. 2012) รวมถึงการรับบทเป็น "เฟนนิค โอแดร์" ใน เกมล่าเกม 2 แคชชิ่งไฟเออร์ (ค.ศ. 2013)

ในปี ค.ศ. 2014 เขามีผลงานการแสดงภาพยนตร์ถึง 4 เรื่องได้แก่ ดัก จับ ผี, ชมรมสุภาพบุรุษสุดเฮ้ว, เพื่อนรักกั๊กเป็นแฟน และ เกมล่าเกม 3 ม็อคกิ้งเจย์ ต่อมาในปี ค.ศ. 2016 เขาได้แสดงนำคู่กับเอมีเลีย คลาร์กในภาพยนตร์ที่ประสบความสำเร็จทางรายได้อย่างสูงเรื่อง มี บีฟอร์ ยู โดยเขาต้องรับบทชายที่เป็นอัมพาต และมาได้รับกระแสคำชื่นชมจากนักวิจารณ์รวมถึงสื่อต่างๆกับฝีมือการแสดงที่พัฒนาขึ้นกับบทบาทการแสดงในภาพยนตร์สงครามเรื่อง สุดเขตแดนศึก (ค.ศ. 2017) ที่เขาต้องรับบทเป็น "ร้อยเอก สแตนโฮป"

ปี ค.ศ. 2018 เขาแสดงนำในภาพยนตร์เรื่อง รักเธอฝ่าเฮอร์ริเคน และแสดงภาพยนตร์ระทึกขวัญจากประเทศออสเตรเลียเรื่อง ปักษาพยาบาท ก่อนจะมีผลงานในละครชุดที่ได้รับความนิยมอย่างสูงทางบีบีซีและเน็ตฟลิกซ์เรื่อง พีกี้ ไบลน์เดอร์ส ในซีซันที่ 5–6 (ค.ศ.2019–2022) โดยรับบทเป็น "เซอร์ ออสวอลด์ โมสลีย์" นักการเมืองผู้ฝักใฝ่ลัทธิฟาสซิสต์ โดยในปี ค.ศ. 2019 เขาได้มีผลงานการแสดงร่วมกับ โจ คลาฟลิน น้องชายของเขาเป็นครั้งแรกใน เดอะ คอร์รัปเตด